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研究内容
    実際に当研究室で行っている研究は以下に述べる限りではありません。

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染色体は遺伝情報の担体であり、生命活動の根本を統御する構造体です。染色体の機能欠損や重複は、細胞死、がん、重篤な疾患を引き起こすことから、染色体機能に関する研究は、生命の基本原理を探るためだけでなく、人間の疾患発症メカニズムを探るためにも重要です。真核生物の線状染色体の末端に存在する「テロメア」は、染色体を維持する上で非常に重要な役割を果たしています。近年の研究により、テロメアは”分裂寿命時計”と比喩されるように細胞老化や寿命と密接な関係があるだけでなく、染色体の維持や種の保存において重要な役割を果たしていることが明らかにされてきました。当研究室では、分子生物学、生化学、細胞生物学、構造生物学など様々な手法を用いて、テロメアやサブテロメア(テロメア隣接領域)を中心とした染色体機能発現メカニズムを探る研究を行っています。       

1.染色体末端テロメアによる染色体機能発現メカニズムの解明

テロメアは、真核生物の線状染色体の末端に存在する特殊な構造体であり、特殊な繰り返し配列からなるテロメアDNAとそれに結合する様々なタンパク質群からなります。テロメアは、染色体末端の保護、テロメラーゼ(テロメアDNA伸長酵素)によるテロメアDNA伸長、正常な減数分裂などに必要とされる重要な機能領域です。テロメア機能の異常は、がん、細胞死、不妊、異常な老化などを引き起こします。従って、テロメアの機能維持は生命維持や種の保存において極めて重要です。2009年のノーベル医学生理学賞は、テロメラーゼを発見したテロメア研究者に贈られ、テロメア研究のさらなる発展に対する期待が高まっています。また、iPS細胞作製の際にテロメアDNAの長さが回復することが知られており、発生分化制御におけるテロメアの重要性も注目されています。さらに、テロメアは他の染色体領域(セントロメアや複製開始点など)との機能関連も最近明らかにされつつあります。

              

私達は、テロメアに結合する様々なタンパク質の機能解析を行ってきました。中でも、Rap1タンパク質が様々なタンパク質と相互作用することによってテロメア機能の中枢としての役割を果たすことを明らかにしてきました。例えば、Rap1がCdc2によってリン酸化されることにより、細胞分裂期の正確な染色体分配が保障されていることを発見しました(Fujita et al., 2012)。今後は、分子遺伝学、生化学、細胞生物学的手法を駆使して、Rap1や他のテロメアタンパク質がいかにして染色体(ゲノム)や細胞寿命の維持に寄与しているのかや、テロメアと他の染色体ドメインとの機能相関、テロメア関連因子であるTel2タンパク質によるストレスシグナル伝達ネットワークの分子基盤の解明など、様々な角度から未知なるテロメア機能を明らかにしていきたいと考えています。

2.テロメア隣接領域サブテロメアの機能解明

サブテロメアはテロメアに比べて研究が進んでおらず、いわば未開の地です。しかし、精神遅滞や多発奇形を呈するヒトのサブテロメア微細構造異常症や筋ジストロフィーなどの病気はサブテロメアの構造異常が原因と考えられていることから、サブテロメアの機能や構造維持メカニズムの究明が期待されています。当研究室では、サブテロメアに形成される特殊なクロマチン構造の形成機構や機能について解析を進めています。これまでに、テロメアに隣接する領域では、テロメア結合タンパク質Taz1やRNAi機構によってヒストンH3-Lys9残基が高度にメチル化されたヘテロクロマチンが形成されることを明らかにしました。さらに、そのヘテロクロマチンに隣接する領域では、細胞分裂期にセントロメアで正確な染色体分配に寄与するSgo2タンパク質が間期にサブテロメアにリクルートされてknobと呼ばれる高度に凝縮したクロマチン構造の形成を誘導し、サブテロメア遺伝子群の転写調節や、サブテロメア領域のDNA複製タイミングの維持において重要な役割を果たしていることを明らかにしました(Tashiro et al., 2016)。

           

現在、以下のような研究を進めています。1)サブテロメア間で相同なDNA配列の生理学的機能の解明、2)サブテロメア領域とユークロマチン領域との境界決定メカニズムの解明、3)テロメア/サブテロメア相同配列欠損による染色体末端危機に対する染色体応答機能の解解明、4)サブテロメアと進化の関係の解明(ヒトや類人猿のサブテロメア構造の違いの意味を探る)

今後も世界に先駆けて、新しい発見をしていくことを目指しています。

 

Copyright@Laboratory of signal networks for life maintenance,Institute for Protein Research, Osaka University