細胞システム研究室

メンバー

教授 岡田 眞里子

 

連絡先

電話番号 06-6879-8617
ファックス番号 06-6879-8619
メールアドレス
URL http://www.protein.osaka-u.ac.jp/cell_systems/

研究概要

細胞内シグナル伝達系は、リガンドと受容体結合の親和性の違いを細胞形質の違いへと変化させるといったように、“量の違い”を“質の違い”に変換可能な高度な生化学反応システムです。この反応過程には、細胞内の時間と空間を利用した非線形制御が組み込まれており、時として、アナログな分子情報をデジタルな分子情報に変換することができます。このようなわずかな入力の差が大きな差として生じるようなシステムにおいては、実験研究だけではなく、さまざまな種類の研究アプローチが必要となります。

本研究室では、細胞の運命決定におけるシグナル伝達系と転写のネットワークの普遍的な制御のルールを明らかにし、これらの制御機構に関する知識を、合理的な細胞変換やヒトの疾病の治療戦略に活かすことを目的としています。そのために、がんや免疫系の細胞システムを対象としたさまざまな定量的実験解析ととともに、数理的なモデリングやバイオインフォマティクスを用いた実験データ解析を行っています。このような”システム生物学“的なアプローチを用いて、私たちはこれまで、シグナル伝達系—転写ネットワークにおけるユニークな特徴を明らかにしてきました。現在、以下のようなプロジェクトを行い、シグナル−転写ネットワークをさらに理解したいと考えています。

 

《日本語概説》
シグナル伝達系における制御の規則性と細胞応答の予測
B細胞受容体シグナル伝達系における正のフィードバック制御によるNF-κBの活性化のスイッチ様の応答

 

研究課題

1. 細胞制御におけるNF-kB転写因子の振動の役割

細胞機能の発現は細胞内のシグナル・転写ネットワークの非線形な振る舞いにより制御されています。その中で特に注目されるのは細胞決定に関わるNF-κB転写因子の細胞質・核内移行の振動による遺伝子発現制御機構です。NF-κBは細胞質・核内移行の減衰的な振動を介して遺伝子の発現誘導を行い、それにより発現誘導される遺伝子が細胞形成に貢献すると言われています。しかし、NF-κBの直接の標的遺伝子は厳密には明らかにされておらず、そのため、遺伝子の発現誘導のために、なぜNF-κBの振動が必要なのかといった理由は一切明らかにされていません。当研究室では、さまざまな実験と数理モデルによりNF-κBの動態解析を行ない、NF-κBの振動の存在意義と振動による遺伝子発現の制御原理を調べ、振動による細胞形成の仕組みを明らかにしようとしています。

 

2. ErbB受容体シグナルのフィードバック制御シグナル

シグナル応答の強度と持続性は自己制御機構により上手に調節・制御されています。その制御メカニズムのひとつは、シグナルネットワークにおけるフィードバック制御です。私たちは、最近、シグナルにより誘導発現される転写産物が、がんの発症に非常に重要なErbB受容体の活性化を抑制し、細胞全体のシグナル活性を制御する負の制御因子であることを見出しています。また、以前には、シグナル伝達系内の正のフィードバック制御によるキナーゼの持続的活性化が、転写因子のデジタル活性化を引き起こし、これが細胞の増殖と分化の運命決定のきっかけになることを明らかにしました。このように、細胞内シグナル伝達系は細胞の目的に応じて、活性を増幅したり、抑えたりすることにより、細胞運命を自在にコントロールしています。ErbB受容体は、さまざまなヒトのがんの発症に関与することから、このシグナル伝達系のネットワーク制御は非常に重要で、私たちの研究室では、定量的実験と数理モデルにより、このネットワーク制御を理解しようとしています。

fig2.cellsystem3.  シグナルによるエピゲノム制御

シグナル伝達系の細胞機能は、遺伝子発現、翻訳、代謝の制御とさまざまに及びますが、その情報は、まず転写因子に伝わります。私たちの研究室では、シグナル伝達系とmRNA発現の時系列・用量応答パターンの関連性から、シグナルの情報の伝わり方と、この情報をつなぐ転写因子の役割を理解しようとしてきました。これらの過去の研究により、現在、mRNAの発現を制御するエピゲノム制御に注目しています。特に、シグナルにより活性化された転写因子がエンハンサーとして機能する過程を定量的に理解しようとしています。これら一連の制御をすべて統合することにより細胞の理論的理解と合理的設計に一歩近づくと考えています。

fig3.cellsystem

発表論文

1.    Promoter-level expression clustering identifies time development of transcriptional regulatory cascades initiated by ErbB receptors in breast cancer cells. Mina M, et al. (2015) Sci. Rep. 5, 11999.
2.    Enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells. Arner E, et al. (2015) Science 347, 1010-1014.
3.    Positive feedback within a kinase signaling complex functions as a switch mechanism for NF-κB activation. Shinohara H, et al. (2014) Science 344, 760-764.
4.    Integrated quantitative analysis of the phosphoproteome and transcriptome in tamoxifen-resistant breast cancer. Oyama M, et al. (2011) J. Biol. Chem. 286, 818-829.
5.    Ligand-specific c-Fos expression emerges from the spatiotemporal control of ErbB network dynamics. Nakakuki T, et al. (2010) Cell 141, 884-896.
6.    Ligand-dependent responses of the ErbB signaling network: experimental and modeling analysis. Birtwistle MR, et al. (2007) Mol. Syst. Biol. 3, 144.
7.    Quantitative transcriptional control of ErbB receptor signaling undergoes graded to biphasic response for cell differentiation. Nagashima T, et al. (2007) J. Biol. Chem. 282, 4045-4056.