エピジェネティクス研究グループ

メンバー

教授  
准教授 末武 勲
助教 木村 博信
技術職員 阿部 直行

連絡先

電話番号 06-6879-8627
ファックス番号 06-6879-8629
メールアドレス
URL http://www.protein.osaka-u.ac.jp/physiology/index_jp.html

研究概要

脊椎動物の染色体は DNA のメチル化修飾やヒストンの化学修飾を介してその構造が制御されており、この制御機構が遺伝情報の発現に重要な役割を果たしている。なかでも、DNA 中のシトシンの5位のメチル化修飾とヒストン tail のメチル化修飾は遺伝情報の発現抑制制御に最も重要な修飾であり、最近では相互にクロストークしていることがわかっている。私達は、染色体 DNA のメチル化修飾に焦点を絞り、その状態がどのように調節され、規定されているのかを、ヒストン tail のメチル化修飾の影響を含めて、明らかにすることを目指している。

fig.1_epigenetics
図1:DNA メチルトランスフェラーゼファミリー Dnmts の模式図。現在までに4遺伝子、Dnmt1、Dnmt3a、Dnmt3b と Dnmt3L が同定されている。
fig.2_epigenetics
図2:マウス Dnmt1 のマルチドメイン構造。マウス Dnmt1 のリボンモデルを示す。C 末端の触媒領域は RFTS、CXXC モチーフ、2つの BAH ドメイン(BAH1 と BAH2)に囲まれている。4つの Zn を赤丸で示す。すべての Zn は Zn フィンガー様構造内に存在する。KG 繰返し構造は、N 末端調節領域と C 末端触媒領域を柔構造のリンカーとして繋いでいる(文献2)。
fig.3_epigenetics
図3:HP1αのヌクレオソーム内の H3K9me3 認識機構。HP1αのヒンジ(HR)は弱い DNA 結合活性を持ち、これがクロモドメイン(CD)の H3K9me3 認識を促進している。また、CD がヌクレオソーム内の H3K9me3 を認識するためには HR のネットの正電荷 [Σ(+)] とクロモシャドウドメイン(CSD)の負電荷の微妙なバランスにより制御されている(文献4)。
fig.4_epigenetics
図4:触媒ポケットを覆っている RFTS は Uhrf1(SRA)によって追い出され、DNA が触媒中心にアクセスできるようになる(文献6)。

 

研究課題

  1. DNA メチル化修飾とヒストン修飾がクロマチンに与える影響の解析
  2. DNA メチル化模様の形成と維持機構の解明
  3. DNA メチル化酵素と相互作用する因子の探索

発表論文

  1. Mouse Dnmt3a preferentially methylates linker DNA and is inhibited by histone H1. Takeshima H, Suetake I, Tajima S (2008) J. Mol. Biol. 383, 810-821.
  2. Structural insight into maintenance methylation by mouse Dnmt1. Takeshita K, Suetake I, Yamashita E, Suga M, Narita H, Nakagawa A, Tajima S (2011) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 9055-9059.
  3. Characterization of DNA-binding activity in the N-terminal domain of the DNA methyltransferase Dnmt3a. Suetake I, Mishima Y, Kimura H, Lee YH, Goto Y, Takeshima H, Ikegami T, Tajima S (2011) Biochem. J. 437, 141-148.
  4. Hinge and chromoshadow of HP1α participate in recognition of K9 methylated histone H3 in nucleosomes. Mishima Y, Watanabe M, Kawakami T, Jayasinghe CD, Otani J, Kikugawa Y, Shirakawa M, Kimura H, Nishimura O, Aimoto S, Tajima S, Suetake I (2013) J. Mol. Biol. 425, 54-70.
  5. Cell cycle-dependent turnover of 5-hydroxymethyl cytosine in mouse embryonic stem cells. Otani J, Kimura H, Sharif J, Endo TA, Mishima Y, Kawakami T, Koseki H, Shirakawa M, Suetake I, Tajima S (2013) PLoS ONE 8, e82961.
  6. The DNA methyltransferase Dnmt1 directly interacts with the SET and RING finger associated (SRA) domain of the multifunctional protein Uhrf1 to facilitate accession of the catalytic center to hemi-methylated DNA. Berkyurek AC, Suetake I, Arita K, Takeshita K, Nakagawa A, Shirakawa M, Tajima S (2014) J. Biol. Chem. 289, 379-386.