Researcher

西村 多喜

TAKI NISHIMURA

所属：
膜システム生物学研究室
研究内容：
高機能な人工タンパク質の創製とデータ駆動型解析を通じて、多様な脂質分子から構成される生体膜が、タンパク質、オルガネラ、および細胞機能を制御する仕組みを解明し、生体内の膜システムを理解・操作することを目指す。

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研究紹介

生体膜を構成する脂質には、数百から千種類に及ぶ多様な分子種が存在すると考えられています。しかし、それらが細胞内でどのように膜を形成し、タンパク質と協調して多様な生理機能を担っているのかについては、いまだ多くが未解明です。細胞内における脂質分布や動態に関する知見の多くは、特定の脂質分子種や膜脂質環境を認識して結合する、脂質結合ドメインや細菌毒素由来のタンパク質を利用した「タンパク質ベースの脂質プローブ」によって得られてきました。これらのプローブは、内在性脂質が形成する局所的な膜環境を生細胞内で追跡できるという大きな利点をもちます。私たちは、生体膜をできる限り本来の状態で解析することを目指し、特定の脂質分子種や膜脂質環境を認識する天然タンパク質の大規模スクリーニング、ならびに高機能な人工タンパク質の設計・開発を進めています。得られたデータを統合的に解析し、新たな脂質プローブを創出することで、細胞内に存在する多様な膜脂質環境の可視化と、その動態・機能の理解につなげることを目指しています。

もっとくわしくQ&A

この研究のユニークな点や強みを教えてください。

本研究のユニークな点は、脂質プローブ開発を「偶然見つかったものを利用する」から、「目的に応じて探索・改変・進化させるタンパク質工学」へ転換したことです。その基盤となるのが、私たちが独自に開発したCLiB（Cell surface Liposome Binding）アッセイです。CLiBアッセイは、酵母細胞の表面上でタンパク質-脂質の結合を解析する実験系ですが、次世代シークエンス解析を組み合わせることで、従来は煩雑で低スループットだったタンパク質–脂質結合の解析を迅速に、かつ大規模なスケールで行えるようにしました。これにより、数千種類を超えるタンパク質分子を並列に評価し、高親和性・高選択性の脂質プローブの開発や、脂質認識を規定する分子原理の解明が可能になりました。緑色蛍光タンパク質(GFP)の発見以降、さまざまな蛍光タンパク質が単離され、さらに分子改変を通じて必須の生命科学ツールへ発展したように、私たちはCLiBアッセイを用いることにより脂質プローブを目的に合わせて開発していきたいと考えています。このCLiBアッセイという独自の技術基盤と、脂質プローブを工学的に創出するという研究戦略が、当研究室の大きな強みです。

この研究の成果は、社会や産業にどのように役立つと考えていますか？

本研究で開発する脂質プローブは、細胞の中で特定の膜脂質環境が「いつ、どこで、どのように変化するか」を可視化するための道具です。これまで捉えにくかった生体膜の質的な変化を調べることで、同じ種類のオルガネラであっても、その状態や働きが一様ではないことを明らかにし、これまで十分に理解されていなかったオルガネラの機能や、病気が起こる仕組みの理解につながると期待しています。

この研究では、データサイエンスがどのように活用されていますか？

私たちの研究では、さまざまなタンパク質について、どのような脂質分子種や膜脂質環境に結合しやすいかという情報を大量に集めます。数万種類のタンパク質を、複数の脂質分子種や異なる膜脂質環境に対して調べることで、「タンパク質のアミノ酸配列」と「脂質への結合の強さや選択性」を結び付けた大規模なデータセットが得られます。これらのデータをデータサイエンスの手法で解析することで、どのようなアミノ酸配列や立体構造をもつタンパク質が、特定の脂質分子種や特定の膜脂質環境を認識しやすいのかという共通パターンを見出します。そして、新しい脂質プローブの設計や、脂質結合能の予測につなげます。

共同研究の事例や今後のコラボレーションの可能性について教えてください。

私たちの研究は異分野融合型であり、さまざまな分野の研究者と共同研究を進めています。細胞生物学や脂質生物学を専門とする生物系研究者に加え、タンパク質工学、分子動力学シミュレーションや分子モデリング、機械学習・AI・計算科学を用いた大規模データ解析を専門とする研究者とも連携しています。私たちが開発する脂質プローブや、タンパク質と脂質の結合に関する大規模データは、創薬、バイオイメージング、診断技術、研究用試薬の開発などに活用できる可能性があります。

今後の研究の展望や目標を教えてください。

生体膜上の脂質変化をより高い選択性・時間分解能で捉えるプローブの開発を進めることで、これまで観察が難しかった生命現象の理解につなげていきたいと考えています。さらに、タンパク質設計技術やAIを活用して、新しい脂質結合分子や細胞機能を操作できる分子ツールを創出し、脂質異常に関わる疾患の仕組みを明らかにし、将来的な診断技術や創薬研究へつなげることを目指します。

Selected publications

  1. P. Yao, T. Nishimura, K. Tsuboyama, Quantitative Kinetic Analysis of Protein-Phosphoinositide Binding by Optimized Liposome-Based Bio-Layer Interferometry. Biochemistry, 65(16), 2557-2565 (2026).
    https://doi.org/10.1021/acs.biochem.6c00344
  2. T. Nishimura, K. Tsuboyama, Y. Nakagaki, SL. Lu, Y. Ishino, N. Kono, T. Noda, E. Yamamoto, N. Mizushima, Cell surface liposome binding (CLiB) allows lipid-binding probe engineering via high-throughput screening. Nat Cell Biol, 28(7), 1574-1587 (2026).
    https://doi.org/10.1038/s41556-026-01996-8
  3. T. Nishimura, G. Lazzeri, N. Mizushima, R. Covino, SA. Tooze, Unique amphipathic α helix drives membrane insertion and enzymatic activity of ATG3. Sci Adv, 9(25), eadh1281 (2023).
    https://doi.org/10.1126/sciadv.adh1281
  4. W. Zhang, T. Nishimura, D. Gahlot, C. Saito, C. Davis, HBJ. Jefferies, A. Schreiber, L. Thukral, SA. Tooze, Autophagosome membrane expansion is mediated by the N-terminus and cis-membrane association of human ATG8s. Elife, 12, e89185 (2023).
    https://doi.org/10.7554/eLife.89185
  5. T. Nishimura, M. Gecht, R. Covino, G. Hummer, MA. Surma, C. Klose, H. Arai, N. Kono, CJ. Stefan, Osh Proteins Control Nanoscale Lipid Organization Necessary for PI(4,5)P2 Synthesis. Mol Cell, 75(5), 1043-1057.e8. (2019).
    https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.037