ロート製薬株式会社（本社：大阪市、社長：杉本雅史）は、ロートグループ経営総合ビジョン「Connect for Well-being」の実現に向け、皮膚老化に関する多角的な研究を進めています。今回、大阪大学蛋白質研究所の岡田眞里子教授、飯田渓太准教授と共に、次世代シーケンサー_※２を用いた様々なオミクス解析_※３と数理モデルを用いたシミュレーション解析_※４を行うことで、データサイエンスを活用した新たな皮膚老化研究のターゲットを見出すことに成功しました。

本研究成果は、「iScience」オンライン（2024年4月25日付）に掲載されました。

研究成果のポイント

◆　次世代シーケンスデータから老化皮膚においてトランスフォーミンググロースファクターベータ1（TGF-β1）_※５シグナルが増加することを発見
◆　トロンボスポンジン-1（THBS1）_※１とフィブロモジュリン（FMOD）_※６が皮膚老化の重要な因子となることを確認
◆　皮膚老化により活性化するTGF-β1がTHBS1を増加させ、FMODを減少させることを確認
◆　数理モデルのシミュレーション解析により、皮膚老化のターゲットはTHBS1であることが判明

研究の背景

皮膚の老化は、紫外線などの外的要因と加齢による内的要因が複合的に関与していることが知られています。内的要因としては、加齢に伴って皮膚組織に蓄積される老化細胞が関与していることが明らかにされていますが、その発生メカニズムはまだシステムレベルで解明されていませんでした。本研究では、次世代シーケンサーを用いた様々なオミクス解析を行い、皮膚老化を誘導する上流因子を探索し、これらの実験結果に基づいた皮膚老化数理モデルの構築とシミュレーション解析を行いました（図1）。これにより、データサイエンスを活用した新たな皮膚老化因子の標的を提供し、ロート製薬の新しい研究成果を発信することを目指しました。

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本研究の概略

用語解説

※1 トロンボスポンジン-1（THBS1）
細胞外マトリックスに存在するタンパク質であり、細胞増殖を制御するサイトカインの１つであるTGF-β1の活性化を担います。TGF-β1は活性をもたない潜在型として産生され、活性化を受けてその作用を発揮することができます。

※2 次世代シーケンサー
従来のシーケンス法と比べて大規模かつ高速にDNAやRNAの配列情報を読み取ることが可能な装置を指します。

※3 オミクス解析
次世代シーケンサーから得られる大量の遺伝配列情報データを解析することを指します。遺伝子の解析や疾患の研究などに利用されます。

※4 シミュレーション解析
細胞内の遺伝子間の相互作用や活性を数理モデルで記述し、コンピュータ上で再現する手法を指します。細胞内シグナルの制御機構の理解や創薬研究にも活用されています。本研究では、刺激前の初期状態の遺伝子発現量や相互作用を含む情報を入力として受け取り、入力に応じた遺伝子やタンパク質発現量を出力することが可能になります。

※5 TGF-β1（トランスフォーミンググロースファクターベータ1）
細胞の成長や分化、細胞間相互作用に関与するサイトカインであり、免疫応答、炎症、組織再生、細胞の増殖、分化などの幅広い生理的プロセスを制御します。活性化されたTGF-β1は、細胞表面の受容体に結合し、シグナル伝達を介して下流転写因子であるSMAD2/3を活性化（リン酸化）することで様々遺伝子発現を制御することが知られています。
※6 フィブロモジュリン（FMOD）
細胞外マトリックスに存在するタンパク質であり、コラーゲンの線維形成と架橋に影響することが報告されています。FMODはTGF-β1と結合することにより、TGF-βシグナルの活性化を阻害することが報告されています。

論文情報

本研究成果は、2024年4月25日（木）　（米国東部時間）に「iScience」オンラインに掲載されました。
タイトル： Positive and negative feedback regulation of the TGF-β1 explains two equilibrium states in skin aging.
著者名：Masatoshi Haga^1,2, Keita Iida¹, Mariko Okada^1,3
DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109708

1. Institute for Protein Research, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan
2. Basic Research Development Division, ROHTO Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka 544-8666, Japan
3. Premium Research Institute for Human Metaverse Medicine (WPI-PRIMe), Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan

研究者からひと言

この研究では、長期間にわたる皮膚の老化プロセスを理解するために、データ駆動型のシステム生物学手法を活用し、皮膚老化の制御因子を明らかにすることができました。今後は、さらなるシステム解析を通じて、新たな皮膚老化へのアプローチを模索していきます。また、皮膚だけでなく、他の組織や環境における老化現象についても、同様のアプローチが有用であるかどうかを検証していきたいと思います。

細胞システム研究室（岡田研）
http://www.protein.osaka-u.ac.jp/cell_systems/index_ja.html